0 Comments
2005年6月22日 - オランダの研究者らによると、高齢者は葉酸補給剤を摂取することでより良い記憶を含む精神的恩恵を受ける可能性があるとの報告がある(WebMDアーカイブからの精神テストで改善されたパフォーマンス). 研究者らは、3年間の葉酸補給後の試験成績を、818人の高齢者のプラセボ補充後の結果と比較した. このグループはまた、他の精神的スキルおよび筋肉スピードスキルのスコアの低下が遅かった. 、葉酸はまた、小麦粉、パン、穀類、およびパスタなどの富化された穀物製品に加えられる. テストの得点の差はどれくらい大きかったのですか?ここでは、3年後の葉酸群の試験結果を見る:記憶スコアは、5歳半の若者のスコア. いずれの参加者も葉酸値が低かったが、心臓病に関連する炎症マーカーであるホモシステインレベルが高かった. 以前の研究は、高齢者のアルツハイマー病に関連する精神的な低下と高レベルが関連していることを示唆している. 別の研究では、血液中の高レベルのホモシステインが脳卒中リスクの強い指標であることが分かった. 特定の状態は、アルコール依存症、妊娠および癌を含む身体の葉酸濃度を低下させる可能性がある. 葉酸補給による健康上の問題のリスクは「低い」と栄養補助食品局(Office of Dietary Supplements、ODS)の葉酸の事実説明書によると、. 過剰な葉酸は、通常、尿を体内に残しているとODSは述べています。これは国立衛生研究所. しかし、抗けいれん薬を服用している患者に高レベルの葉酸が発作を引き起こす可能性があるという証拠がある.
それは25%の免疫グロブリン(高レベルIgG)を含み、免疫保護因子が豊富である. 研究によると、初乳は新生児の免疫システムを支える上で非常に重要なだけでなく、子供や大人の健康を維持することもできます. イノシトールヘキサホスフェート(IP6)は、ヒトに天然に存在する低分子量の炭水化物である. それは免疫賦活作用を有し、肝臓内の血中脂質レベルおよび脂肪レベルを正常な範囲内に維持するのに役立ち得る. 研究により、このキノコは、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、インターロイキン-1および細胞傷害性T細胞を活性化する能力において免疫刺激特性を示すことが示されている. シイタケのキノコは、マクロファージを刺激するレンチナンを含む高分子量および低分子量多糖類を含む. それが提供する絶滅は、免疫グロブリンの産生を増強し、マクロファージを刺激することによって免疫系を増強する. 原材料:ミルクからの初乳、アストラガルスの根、IP-6(イノシトール)、マイタケ全体のキノコおよびシイタケのキノコの菌糸体.
過去を旅し、フィラデルフィアの歴史のすばらしい瞬間を想起させる 百聞は一見に如かず 絵画のアーカイブ 新聞で動く. Philadelphia InquirerとPhiladelphia Daily Newsプリント版の100万の完全アーカイブページニュース、生年月日、結婚や死亡、スポーツ、漫画などを見つけるために私たちの歴史資料を検索して閲覧します。フィラデルフィアのInquirerフィラデルフィア・デイリー・ニュースのために1960年まで今日あなたは家族や友人とあなたが見つけたものを簡単にクリップし、保存し、共有する. 月に95 画像アーカイブを検索する それについてのすべてを読む テキストのみのアーカイブ NewsBankを搭載 Philadelphia InquirerとPhiladelphia Daily Newsのテキストアーカイブからの200万件以上のテキスト記事(1981年から今日、フィラデルフィアインクエラーとフィラデルフィアデイリーニュースリサーチのための1978年まで)と強力な検索機能による迅速なアクセスあなたが見つけたものを保存する.
完全な記事につき95 テキストアーカイブを検索する 写真と記事 再版 個人的な使用のための写真や記事の転載については、写真のリクエストフォームに必要事項を記入してください。 出版 ライセンス アーカイブコンテンツの再発行に関するお問い合わせは、The YGS Groupまでお問い合わせください:philly @ theYGSgroup.
私はそれが恥ずかしいと非常に個人的な主題であることを告白します、私は一般に公然とブローチ. しかし、私たちはすべてそれを直視しましょう。私たちが自分の健康を理解したいならば、私たちが知っておくべき重要なことがあります。. 栄養士のコンサルタントで、消化器ケアのエキスパートであるBrenda Watsonは、「Poopは私の情熱です。. 8つの健康本の著者Brendaは、慢性疾患が不健全な消化器系からどのように始まるかについての詳細な見解と、あなたの身体を癒すあなたの身体を癒す、あなたの身体を癒すあなたの身体を癒す:慢性疾患治療の現代ガイド、Leonard Smith、Mが共著する660ページの自然健康関連書籍. あなたのお尻で何を探すべきか 騒音:健康なミツバチは、水に当たってもほとんど音が出ません. 特定の非常にカラフルな食品は、一時的におなかの色を変えることができますが、あなたの色が一貫して黄色または緑色であれば、健康上の問題. それが浮かんだり、飛び散ったり、岩のように沈んだりすると、何かが間違っているという兆候です. 何かが少し怖いと思えば、私はスプーンを手に入れてそれを調べるかもしれない、Ms. 私が見ているものが好きでないなら、私は医者に急いで行くつもりはありませんが、私が見ているものに依存します. 私たちのほとんどは、色の変化、小さなスツール、硬いスツール、液体スツール、時には何も表示されないことがあります。しばしば、1日か2日で正常に戻りますが、私たちの一部は慢性的な問題を経験します.
初乳 少しでも 英語 ニュース テレビほとんどの場合、答えはより多くの繊維を食べることです。これは健康的な糞と健康な体にとって非常に重要です. 結腸に適切な量の繊維があれば(私は1日35グラムを推奨します)、自動的に収縮し、結腸の下に体を押し出します. しかし、あなたが病気になっている場合、弱い、または非常に若いまたは非常に古い場合、悪い排便は、真剣に取るべきであり、. プロバイオティクスがどのように腸を保護するか 我々はそれの約4ポンドの体の残りの部分よりも我々の腸の中に多くの細菌細胞を持っています!腸内細菌には3種類あります:プロバイオティックとして知られる種類の有害、中性、有益、腸内保護システムとして機能する親和性のある細菌、またはGPS. プロバイオティックとは、文字通り、人生を意味する抗生物質とは対照的に、人生を意味する. 乳酸菌は小腸に最も関連しており、ビフィズス菌は大部分が大腸または結腸に見出される. プロバイオティックシステムは、 腸内層を保護し、悪性細菌を集めることによって腸内の悪い細菌と悪い細菌のバランスを改善する。 有害な細菌を中和する物質を産生する。 有害生物、毒素、さらには食品などの侵入者に適切に反応するように免疫システムに影響を与える. 時々接続が難しいですが、消化器系の不均衡が体内の他のすべてのシステムに影響を与える可能性があります. ワトソンは、胸やけ、ガスのような明白なものに加えて、線維筋痛、慢性疲労、皮膚病状、心血管疾患、糖尿病、さらには関節炎のような状態は全て腸に関連している. 年齢、抗生物質の使用、食生活不良、ストレスなどの要因によって、病原菌レベルが上昇する可能性があります. ワトソン博士は、毎日何億もの様々なプロバイオティクスを毎日摂取している人々を対象に研究が行われていると報告しており、高用量のプロバイオティクスの唯一の負の副作用は、. プロバイオティクスの健康上のメリットは何ですか? 国立衛生研究所(NIH)によると、プロバイオティクス製剤の研究からの奨励的な証拠がある. プロバイオティクスが役立つかもしれない: 下痢を治療します(これは特にロタウイルスの下痢の最も強力な証拠です). クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)と呼ばれる細菌によって引き起こされる腸内感染の持続期間を短くする. NIHは、プロバイオティクスの安全性、特に幼い子供、高齢者、免疫システムが損なわれた人々のために、より多くの情報が必要であると警告している.初乳 少しでも 英語 ニュース テレビあなたの食事であなたの腸をサポートする方法 高度に加工された食品が詰まっていて、典型的なアメリカの食事はあなたの腸には親切ではありません. 空のカロリーではなく、栄養素が詰まっている自然食品に焦点を当てて体を適切に燃料補給します。. Watsonの役に立つヒント:ジャガイモはメインの野菜としてカウントされません!飽和脂肪、塩、精製された穀物、および添加された糖の摂取を制限する. プロバイオティクスは、ケフィア(発酵乳飲料)やヨーグルトのような食品中に見いだされ、Ms. ワトソン、治療目的のために発酵食品および培養乳製品の使用が著しく文書化されている. 入ってくるものが出なければならないし、最初の部分について慎重にしないと、2番目の部分は非常に高い価格を支払うでしょう. それはあなたの人生の中であなたを運ばなければならないかのようにあなたの体を扱う. 関連: ダイエット中の発酵食品をもっと手に入れる25の簡単な方法 繊維のトップ40の全食品源 詳細については、 NIH:補完代替医療センター Ann PietrangeloはNo More Secsの著者です!多発性硬化症にもかかわらず、生きている、笑う、愛する、回顧録. 彼女はAmerican Society of Journalists and AuthorsとAuthor's Guildのメンバーであり、Care2 Healthy&Green Living and Care2の定期的な寄稿者でもあります.
帝王切開率が高い!投薬、IV液および痛みの影響により、母乳育児に挑戦することができます. 多くの母親はCセクションの後に授乳しますが、もしあなたがそれを避けることができれば、それは価値があります. あなたが既に1つのCセクションを持っていたならば、あなたは別のセクションを余儀なくされることはありません. どのように私がCセクションから授乳中に行ったか、私の最初の子供と一緒に、Vbacに行き、2年目に母乳育児をしたことについての私の個人的な話を読んでください. 可能であれば、Cセクションをスケジュールするのではなく、労働を開始させるのが最善の方法です. たとえわずかな瞬間しか経験しなくても、あなたの体のホルモン設定に影響を与えることがあります. あなたの体は、労働が始まるとあなたの赤ちゃんを授乳する準備ができて、あなたの赤ちゃんは子宮を離れる準備をする時間が与えられます. Cセクションが発生した場合、あなたが縫い付けられている間、あなたの赤ちゃんがあなたの皮膚に肌を当てるように頼むことができます. Cセクションはどのように母乳育児に影響を与えますか? 母親は、出産とそれから感じることに失敗したと感じるかもしれない 母乳育児にも失敗するだろう. 硬膜外腔を有する母親は、手術直後に乳児を抱き、授乳することができない可能性がある. Cセクションを介して生まれた赤ちゃんは、時には麻酔薬のためにちょっと眠くなります. Cセクション後に母親に与えられた薬は、赤ちゃんに倦怠感を引き起こす可能性があります. Cセクションを受ける母親には、しばしばツルシ(酵母感染)を引き起こす可能性のある抗生物質が与えられ、. あなたの胃の上に横たわったり、傷ついたりするのを避けるために赤ちゃんを置く方法があります. 最高のCセクションの母乳育児のポジションは横になっているポジションです。あなたのお腹をあなたのお腹の上に保ちます.
帝王切開後 初乳 ショウジョウ 英語 対応なぜ早急に母乳育児をするのですか?授乳の成功を確実にする Cセクションの授乳をサポートしている病院を選択する. 看護師や医師に母乳育児の意思決定を知らせ、あなたの子供に式を与えたくないことを知らせる. 病院では、「オンデマンドでの授乳」と夜間の母乳育児のために赤ちゃんと一緒に入室できることを確認してください. 最初の数時間は赤ちゃんに近づけない場合は、病院の搾乳器を使用できるかどうかを尋ねるのが最善です。これは乳汁の供給が入り込み、充血を防ぎ、初乳を与えることができます。あなたの赤ちゃん. Cセクションの授乳期〜覚えておくべきこと Cセクションの後の母乳補給は、少なくとも2時間に1回、乳房の充血を予防し、乳房の炎症につながる可能性があります. Cセクションの後、最初の数週間は母乳育児が本当に難しいかもしれませんが、それは簡単になり、最後には本当に価値があります. スカラウェイCセクション瘢痕治療ストリップ 出産後少なくとも6週間、おしゃぶりやびんを赤ちゃんに与えないでください. あなたの赤ちゃんが母乳を摂取する必要があり、母乳から乳を直接得ることができない場合は、赤ちゃんを注射器で食べることができます. あなたの赤ちゃんのおなかは、最初の数日間はごくわずかで、栄養補助食品として少量の初乳しか必要としません. 手術後にあなたのミルクが入って来たらどうしたらいいですか? 最初の授乳期の帝王切開経験は 通常最も難しい. 母親が赤ちゃんに式を渡さなければならない場合、 彼女のミルクは "遅く入ってきます"、彼女はポンプを続ける必要があります 帝王切開後の母乳、彼女の供給が完全に確立されるまで. また、表現された食事を提供する前に赤ちゃんが最初に乳房を提供されていることを確認してください. 赤ちゃんはあなたのミルクのために2時間ごとに母乳を受ける必要があることを忘れないでください 増加のための供給、これには夜間も含まれる.帝王切開後 初乳 ショウジョウ 英語 発音胸のクロール あなたの母乳育児の成功の機会を増やすためにCセクション(Vバック)の後で自然な出産をしてください.
ハイパーレミシエーション・グラビダールは、生物学的、心理的、および社会文化的因子の複雑な相互作用として生じるようである. 過分化肥大症を有する女性は、しばしば一過性甲状腺機能亢進症を引き起こす高いhCGレベルを有する. hCGは生理学的に甲状腺を刺激することができます甲状腺刺激ホルモン(TSH)受容体. hyperemesis gravidarumを有する一部の女性は、臨床的甲状腺機能亢進症を有するようである. しかし、甲状腺機能亢進症、循環甲状腺抗体、甲状腺腫大の臨床的兆候なしに、TSHは一過性に抑制され、遊離チロキシン(T4)指数は上昇する(40〜73%). 過形成肥大症の一過性甲状腺機能亢進において、甲状腺機能は、第2妊娠中期に正常化し、抗甲状腺治療なし. 高頻度妊娠重度傷害に関連する再発性妊娠性甲状腺機能亢進症を有するユニークな家族に関する報告では、TSH受容体の細胞外ドメインに突然変異が見られ、正常なレベルのhCGに応答するようになっていた[1,9,10,11]. 血清hCG上昇レベルと遊離T4レベルとの間に正の相関が認められ、悪心の重篤度は甲状腺刺激の程度に関連しているようである. hCGは、多発性核麻痺の病因には独立に関与していない可能性があるが、間接的には、甲状腺を刺激する能力. これらの患者について、hCGレベルは、免疫グロブリンM、補体、およびリンパ球のレベルの上昇と関連していた. したがって、免疫プロセスは、hCGの循環hCGまたはアイソフォームの増加に関与しており、hCGのアイソフォームは、甲状腺. (1)吐き気と嘔吐は甲状腺機能亢進症の通常の症状ではなく、(2)生化学的甲状腺機能亢進症の兆候は、妊娠中絶の場合には普遍的ではなく、(3)いくつかの研究は、症状の重症度生化学的異常. いくつかの研究では、エストラジオール濃度が妊娠している患者の悪心および嘔吐の重篤度と関連しているのに対して、エストロゲンレベルと妊婦の悪心および嘔吐の重症度との間には相関がない. プロゲステロンはまた、第1期にピークを示し、平滑筋活動を減少させる。しかし、研究では、プロゲステロンレベルと、妊婦の悪心および嘔吐の症状との間に関連性は示されていない.
葉黃素 嘔吐 ツボ ホルモンバランス 検査 ソフトLagiouらは、エストラジオールレベルが正の相関を示し、プロラクチン濃度が妊娠中の悪心および嘔吐と逆相関し、エストリオール、プロゲステロンまたは性ホルモン結合グロブリンとの相関がないことを示した、悪心および嘔吐を有する209人の女性を前向きに研究した. 不整脈の存在は吐き気と関連していたが、正常な筋電活性は吐き気のない状態であった. 胃不全症を引き起こすメカニズムには、エストロゲンまたはプロゲステロンレベルの上昇、甲状腺障害、迷走神経および交感神経緊張における異常および血管内容積摂動に応答するバソプレッシン分泌が含まれる. これらの病態生理学的因子は、より重度であると仮定されるか、または催吐性重症筋を発症する者の神経/液性変化に対してより敏感な胃腸管が仮定される. 血漿中の満腹感ホルモンであるペプチドYY(PYY)および膵ポリペプチド(PP)のレベルは、過分娩重積および妊娠関連の体重変化に関与している可能性がある. Kらは、60人の女性(hyperemesis gravidarumを有する30人の女性、30人の対照女性)の前向き症例対照研究において、罹患した女性が対照群と比較して血漿PYYおよびPPレベルを有意に上昇させ、PPレベルが高血圧の重大な診断と予後因子. 異常な肝機能研究は妊娠の約3%に認められ、妊娠関連疾患は妊娠中の肝機能障害の最も頻繁な原因である. 通常、軽度の血清トランスアミナーゼ上昇からなる肝疾患は、過分化重積症の患者のほぼ50%で起こる. ミトコンドリア脂肪酸酸化(FAO)の障害は、過分娩重積に関連する母体の肝疾患の病因に役割を果たすと仮説されている. FAO欠損のヘテロ接合体女性は、胎盤における脂肪酸の蓄積およびその後の活性酸素種の生成によりFAO欠陥を有する胎児を運んでいる間に、肝臓疾患に関連する妊娠中胚乳を発症することが示唆されている. あるいは、FAO欠損のためにヘテロ接合性の母親の脂肪酸を酸化するミトコンドリアの能力の低下と併せて、末梢脂肪分解に至る飢餓と母体 - 胎児循環における脂肪酸の増加した負荷もまた、妊娠中の重度傷害および肝臓損傷を引き起こす可能性がある生存していない胎児を運ぶ. Erginらは、冒された女性は、天然チオールおよび全チオールの欠乏を有し、この欠乏は、この疾患の重篤度と相関していた. 彼らは、動的血清チオール - ジスルフィド恒常性バランスが酸化的側にシフトしたことに留意した. Jarnfelt-Samsioeらは、妊娠中の重度の妊婦のトリグリセリド、総コレステロール、およびリン脂質の高レベルが、妊娠していない、妊娠していない、妊娠していない対照と比較して高かった.葉黃素 嘔吐 ツボ ホルモンバランス 検査 ネダンしかしながら、Ustunらは、過分娩重症の女性の対照と比較して、総コレステロール、LDLコレステロール、アポAおよびアポBのレベルの低下を見出した. ヘリコバクターピロリは、胃で見つかった細菌であり、妊娠中の悪心および嘔吐を悪化させる可能性があります. 研究によると、過分娩重錘におけるH。ピロリの役割の矛盾する証拠が見出されている. しかし、第2期を過ぎて持続する悪心および嘔吐は、H。ピロリ感染によって引き起こされた活動性消化性潰瘍のためであり得る. 多くの妊娠中の女性は、吐き気の誘因として食物、特に肉を調理するにおいがあると報告している. hyperemesis gravidarumと動きの病気との間に顕著な類似点があることは、無症候性前庭障害のunmaskingがhyperemesis gravidarum. ハイパーレジェクション・グラディダラムの家族性リンクを調べる研究では、研究はハイパーレミッションへの遺伝的側面の可能性を示唆している. 1967〜2005年のノルウェーの強制出生登録簿からの544,087件の妊娠を調査した. この研究は、催吐によって複雑化した妊娠から生まれた娘が、自分自身の妊娠中に充血を起こすリスクが3%であることを示した. 過形成によって複雑な妊娠をした母親に投与された調査では、その親戚の間でより高い催吐率が報告された. 全体的に、このデータは、遺伝的素因が、過分化重力筋の発達において役割を果たす可能性があることを示唆している. 過誤誘発重力筋は、交感神経の過活性化および腫瘍壊死因子(TNF)アルファの産生増強と関連している.葉黃素 嘔吐 ツボ ホルモンバランス 検査 ワッセルマン増加したアデノシンレベルもまた指摘されている;アデノシンは、過剰な交感神経の活性化およびサイトカイン産生の確立された抑制因子であるため、過分化重積における血漿アデノシンの増加は調節性であり得る. Tヘルパー1 / Tヘルパー2のバランスは、過分化重度の女性で減少し、その結果、体液性免疫が増加する. 増加した胎児DNAは、妊娠中妊娠妊娠中の女性の母体血漿中に見いだされており、増加したDNAは、過活動胎児性免疫系によって破壊された栄養膜芽細胞由来であると推測されている. より最近の研究では、Biberogluらは、脂質過酸化およびT細胞活性化の変化が、過分化重積症の原因であるか、または代償反応であり得ることを示唆している[32,33,34,35]. この研究では、高妊娠妊婦40例(健常妊婦40例)と比較して、血清マロンジアルデヒド(MDA)およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx). 妊娠に関連する生理学的変化は、各女性の心理的状態および文化的価値と相互作用する. 心理的反応は、妊娠中の悪心および嘔吐の生理学と相互作用し、悪化させる可能性がある. それにもかかわらず、ハイパーレースメントグラディダラムは、典型的には、心理的ストレスの結果とは対照的に、. 非常に珍しい例では、催吐性重積症の症例は、転化または身体化障害または大うつ病を含む精神疾患を表す可能性がある.
ホモシステインの利用可能性は、 ホモシステイン - チオラクトンの加水分解による嫌気状態. ザ ホモシステインチオラクトンに捕捉されたアデノシンの放出に伴う 捕捉のためのアデノシンの利用可能性を アデノシルホモシステイン(5,6)、したがってATP再合成および 一度酸化的リン酸化を受けたアデニンヌクレオチドプールの補充 再開. ホモシスチンの利用可能性の増加は、 メチオニン、システインおよびスクシニルCoAの合成. スクシニルCoAもまた存在する クレブス回路においてαケトグルタル酸から生成され、 他のアミノ酸から合成されるプロピオン酸および/または 脂肪酸のベータ酸化. スクシニルCoAの可能性 ホモシステインの分解産物から合成されたメチルマロニル CoAは、メチルマロニルCoAの濃度に依存し、 メチルマロニルCoAムターゼ酵素の濃度、および入手可能性 補因子のアデノシルコバラミン. アデノシルコバラミンを合成する ポルフィリンの基質でもあるウロポルフィロゲンIIIから、 ヘム(haeme)合成であり、これはスクシニルCoA. 出血性ショック心筋組織によって誘発された嫌気性症 乳酸塩およびスクシニルCoAが増加する(7). スクシニルCoAの増加は、 Krebsサイクルにおける基質としてのその利用の障害によって引き起こされる 嫌気性の程度に比例しなければならない程度まで 現代の精神病(8). 組織の乳酸塩は、 ミトコンドリア酸化的リン酸化の障害であるが、 メチオニンの異化に由来するシステインの異化作用 およびホモシステインをピルビン酸に変換する. 血液の乳酸塩の上昇と 乳酸塩の腎尿細管への分泌の上昇を伴う 尿酸の分泌を損なうため、尿酸の分泌速度を制限する可能性があります。 尿中のアデニンヌクレオチドの消失の程度. したがって、 血清中の尿酸およびホモシステインの両方が増加すると 嫌気性または麻痺の重症化. メチルマロニックアシドーシスは新生児の死を引き起こし、 神経および精神障害、さらには成人の器官不全.
葉酸 添加物なし お菓子 ヌガー キャラメルザ メチルマロン酸性アシドーシスは、 変換を触媒する酵素メチルマロニルCoAムターゼ メチルマロニルCoAをスクシニルCoAに変換する. 誰に アデノシルコバラミンの神経学的および精神的機能障害が逆転する 結果、さらには器官の不具合が発生する可能性があります . メチルマロン酸 アシドーシスは、ほとんどの場合、主に未復帰のATPの産物である スクシニルCoAの利用可能性の低下によって誘導される加水分解 酸化的リン酸化合成からATPを生成するために 補酵素アデノシルコバラミンの合成. ポルフィリン症はまた、神経学的および精神的疾患、例えば ジョージ3世の腹痛と臓器不全と死亡 臓器不全. これらの条件では、 ミトコンドリア内のアミノレブリン酸(ALA)は 細胞質ゾルに流入して、 アデノシルコバラミン合成. したがって、メチルマロニルCoAの スクシニルCoAが損なわれ、メチルマロン酸性アシドーシスが進行する. 大量の行動の法則は、 ホモシステインの分解もまた損なわれ、したがって、 ホモシステインの蓄積がメチオニンへの変換および捕捉 のアデニンヌクレオチドのホモシステイン - チオラクトンおよび/または アデノシルホモシステイン. したがって、高ホモシステイン血症、高尿酸血症および ATPプールの不適切な枯渇は、すべて 酵素の機能障害によって引き起こされるメチルマロン酸アシドーシス メチルマロニルムターゼおよびポルフィリン症の原因となるもの. レッシュ・ナイマン症候群の患者は、高尿酸血症、痛風、 脳性麻痺、知的障害および精神遅滞を含む神経学的問題 自己切断. この症候群は、約100 ヒポキサンチン - グアニン - ホスホリボシルの異常 アデニンヌクレオチドサルベージを触媒するトランスフェラーゼ(HGPRTase) ホスホリボシルピロリン酸(PRPP)と組み合わせてIMPおよびPpiを形成する. に 場合によっては、酵素の欠損により活性が98%も低下することがある 100%. レッシュ・ナイマン症候群の高尿酸血症は、 ATPの分解によって誘導される尿酸の過剰産生. 高脂血症はまた、アデニンの障害のために生じることがある ヌクレオチドサルベージ. したがって、この症候群はまた、 ATPプールの不適切な消耗、したがって代謝エネルギーの欠乏 細胞活動、臓器機能不全および障害.葉酸 添加物なし お菓子 ヌガー キャラメル尿酸の分泌が本当に分泌によって制限されている場合 腎尿細管への乳酸塩、重度の運動での乳酸塩の生成、 Emden-Meyerhoff経路からも、 ホモシステンに由来するシステインはおそらく ホモシステイン - チオラクトントラップは、アデニンを保存する1つの手段であり得る アスリートのヌクレオチドプール. アスリートのトレーニングは知られています ミトコンドリア酸化的リン酸化の効率を高める(10) 実際に控えめな量のアルコールを摂取している可能性があります(11). から 目的論的観点からは、効率の増加 のミトコンドリア酸化的リン酸化は、 ATPの基質の損失を制限する能力の強化 尿中再合成. ホモシステインのメチオニンへの変換を損なうことにより、 MTHFR遺伝子の突然変異はホモシステインの増加を引き起こすかもしれない メチオニンへのその分解を損なう. ホモシステインの上昇 したがって、これらの貧血状態の間にレベルがより高くなる可能性がある 患者. ホモシステインからのホモシステインの放出に加えて - チオラクトンプールホモシステインのスクシニルCoAへの異化は障害される 基質としてスクシニルCoAを利用するための嫌気性菌 クレブスの周期は、凝視の程度によって決定される程度に障害される プレゼント. 葉酸の有益な効果は、 キサンチンオキシダーゼの強力な阻害剤は、 キサンチンオキシダーゼはアデニンヌクレオチドの割合を増加させるようである 枯渇. しかし、キサンチンオキシダーゼは異常下でのみ活性化される 低酸素およびサイトカイン放出を含む状態. その葉酸には MTHFR遺伝子の突然変異を有する患者における有益な効果は、 したがって、異常な状態が蔓延し、 ホモシステインは実際には第一次または唯一の結果ではなく結果であり得る 心血管疾患および神経疾患の原因. その添加物ではなく葉酸が有益な効果を発揮するかもしれない メチオニンを増強することによってMTHFR遺伝子の突然変異を有する患者において それゆえ、それがホモシステインに異化される速度 およびスクシニルCoA. スクシニルCoAの利用可能性の増加は、 正常な酸化的リン酸化の存在は、 アデニンヌクレオチドの回収率. しかしながら、嫌気性菌が純粋である場合 葉酸はATP再合成または限界を増強することは期待できなかった さらに尿中のアデニンヌクレオチド. したがって、葉酸の提案 酸は、嫌気的エネルギーを有する患者においてのみ有益であり得る 赤字(12). 一方で、B12は、 二次的にメチルマロン酸性アシドーシスを発症した患者 メチルマロニルCoAからスクシニルへの変換の競合的阻害 メチルマロニルCoAムターゼによるCoAの合成促進 アデノシルコバラミン.葉酸 添加物なし お菓子 ヌガー 人気これについての説明は、B12 欠乏症は、葉酸欠乏症ではなく、再合成を阻害する可能性がある スクシニルの利用可能性を制限することによる酸化的リン酸化によるATP CoAを生成し、それによってメチルマロン酸性アシドーシスを引き起こす. ザ 葉酸補給剤が予防する有益な効果 新生児の神経学的異常は、 キサンチンオキシダーゼを阻害しアデニンを保存するための添加剤 メチオニン合成の増強よりむしろヌクレオチド貯蔵 ホモシステイン. その原因が何であれ、代謝エネルギーの赤字 神経学的障害だけでなく、 精神障害(13). HGPRTase遺伝子はY染色体上に位置しているので、Lesch- ナイマン症候群は男性に限定されている. アデノシンがなければならないかどうかは、私の読書からは明らかではない この経路に適応するためにアデニンに変換されるか、またはそれがI 単に細胞内に拡散してPiと再結合して形成すると推定されている AMP、したがってATP. HGPRT遺伝子が存在しない場合、これらはおそらく 女性に利用可能な唯一のアデニンヌクレオチドサルベージ経路である. それ したがって、男性は女性よりも適応性が高いと思われる 重度の嫌気性生物への定期的な曝露に耐える 重度の運動で発生する. 適度に運動し飲む男性 定期的に、心臓血管や神経系に対する保護を受けることがあります 病気を性別にまで引き上げ、 アデニンヌクレオチド貯蔵を保存し、ATPを補充する能力 ミトコンドリア酸化的リン酸化(14,15). ホモシステインおよび心血管疾患:因果関係の証拠 メタアナリシスのDavid S Wald、Malcolm Law、Joan K Morrisから BMJ 2002; 325:1202-1206 2. "乳酸アシドーシス":共通の分母ですか? リチャードGフィディアングリーン bmj. com / cgi / eletters / 325/7374/1202#28322、2003年1月2日 3.葉酸 添加物なし お菓子 ヌガー 値段ホモシステイン、葉酸、尿酸、ATPおよびフリーラジカル消去 リチャードGフィディアングリーンbmj. co.jp / cgi / eletters / 325/7374/1202#27955、12月19日 2002年 5. ホモシステイン:アデニンヌクレオチドトラップ?リチャードGフィディアングリーン(9 2003年1月) 6. ホモシステイン代謝のpH /カルシウム調節Richard G Fiddian- グリーン(2003年1月10日) 7. Kline JA、Thornton LR、Lopaschuk GD、Barbee RW、Watts JA. Baar K、Wende AR、Jones TE、Marison M、Nolte LA、Chen M、Kelly DP、 Holloszy JO. ピケMA、ノゲイラV、デビンA、シビルB、フィリッピC、フォンテーヌE、 ルーレットM、リグレットM、Leverve XM. 慢性的なエタノール摂取が増加 ラット肝臓ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の効率. ホモシステインはミトコンドリア機能障害を引き起こすリチャードGフィディアングリーン bmj. co.jp / cgi / eletters / 325/7374/1202#27538、2002年12月2日 13. 狂気、高ホモシステイン血症、代謝率および体温 リチャードGフィディアングリーンbmj.葉酸 添加物なし お菓子 ヌガー ネダンco.jp / cgi / eletters / 325/7378/1433#28469、6 Jan 2003年 14. ウォールストリートジャーナルヨーロッパ、January 13、 2003年 15. ポートと赤ワインはATPストアを保存しますか?リチャードGフィディアングリーン bmj. co.jp / cgi / eletters / 325/7374/1202#27887、2002年12月16日 16.
血管壁損傷の部位での血小板接着および活性化は、コラーゲンおよびフォンビルブラント因子(vWF)を含む接着性巨大分子を含有する内皮細胞外マトリックスとの血小板の相互作用を含む多段階プロセスによって開始され、. 1,2高相互作用速度の条件下での血小板と細胞外マトリックスとの最初の相互作用およびその後のこの相互作用の強化は、血小板vWF受容体GPIb / V / IXおよびコラーゲン受容体GPVI2 4を含む(これについては、このシリーズでは). GPVIは、接着を媒介することができないが、FcR鎖の活性化を介してIIb 3(GPIIb / IIIa)またはII(GPIa / IIa)のようなインテグリンの内部アウト活性化を促進する細胞内シグナル伝達プロセスを誘導する. 活性化インテグリンと細胞外マトリックスとの相互作用は、損傷した血管壁への血小板のしっかりとした接着を媒介し、血小板単層の形成をもたらす. 血小板活性化の次の段階では、血小板プラグが、循環からの追加の血小板の動員およびそれらのインテグリンIIb 3媒介凝集(図1参照)を介して形成され、. さらなる血小板の補充は、血小板接着が開始され、血小板接着受容体を介するあるレベルの血小板活性化が起こったときに産生または放出される種々の局所蓄積メディエーターによって媒介される. これらのメディエータには、活性化血小板および活性化血小板の表面上に産生されるトロンビンから分泌または放出されるADP / ATPおよびトロンボキサンA2(TxA2)が含まれる. これらの拡散性メディエーターは共通して、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)を介して作用し、. Gタンパク質が介在するシグナル伝達経路の活性化により、それらは自身の形成および放出をさらに増加させることができ、したがって、初期シグナルを増幅して血小板が成長する血栓に迅速に活性化および動員されるようにする正のフィードバックメディエーターとして作用することができる(図1). 血小板と内皮細胞外マトリックスとの最初の接触は、vWFおよびGPIbによって仲介され、続いてコラーゲン受容体GPVIを介してコラーゲンによる血小板の活性化が行われる. これは、インテグリンが仲介する血小板の接着と、GPCRを介して作用するADP、TxA2、およびトロンビンのような拡散性メディエーターの放出および産生をもたらすいくつかの細胞活性化を生じる. これらの受容体の活性化は、付着血小板の第1および第2の層の接着を強化し、血小板形状の変化を誘発し、さらに媒介物質の形成および放出を促進する. これらの拡散性メディエーターは、次に、近くの血小板に作用し、成長している血小板プラグ.
膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ タイミング薬理学的研究ならびにGタンパク質媒介シグナル伝達経路の個々の成分を欠くマウスの分析に基づく研究は、GPCR、Gタンパク質、および血小板活性化を調節するエフェクター経路を同定した(表1および2参照). このレビューは、血小板活性化に関与する主要なGPCRを記述し、インテグリン媒介凝集、脱顆粒、または血小板形状変化などの血小板機能の調節における個々のGタンパク質およびそれらの下流エフェクターの役割に関する最近のデータを要約する. 最後に、このレビューでは、Gタンパク質媒介シグナル伝達経路が新しい抗血小板戦略の開発の標的となり得るかどうかについて論じる. 受容体欠損マウスで観察されたGPCRおよび表現型を介して作用する主な血小板刺激. Gタンパク質サブユニットを欠くマウスの血小板の表現型GPCRは、ヒトゲノム中のタンパク質の最大ファミリーを構成する. それらは、アミン、脂質、ペプチド、イオン、ヌクレオチド、またはプロテアーゼを含む化学的に非常に多様なリガンドの群によって活性化することができる. アゴニスト活性化GPCRは、様々な機能的に異なるヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)と特異的に相互作用する能力のため、細胞機能を変化させる異なるシグナル伝達経路を誘導することができる. Gタンパク質が媒介するシグナル伝達系の大きな多様性は血小板活性化の第2相の主要なメディエーターである理由を説明することができ、これは血小板を活性化する様々な拡散性メディエーターの協調した速い作用を必要とし、成長する血栓にそれらを募集する. ADPによる血小板活性化は、2Gタンパク質結合受容体、P2Y1およびP2Y12によって媒介される. 12,13 P2Y1はGqに結合するが、14,15 P2Y12はGi型Gタンパク質、特にGi2に結合する. レセプターアゴニストを用いた研究は、両方の受容体の活性化がADPに対する血小板の完全応答に必要であることを示唆していた. P2Y1を欠くマウス由来の血小板は、ADPに応答して形状変化を起こさず、ADP誘発凝集は著しく損なわれる.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ ルテインさらに、P2Y1を欠くマウスは、出血時間が軽度に増加し、ADP誘発血栓塞栓症に対する相対的耐性を有する. ヒトにおけるP2Y12の欠如は軽度の出血を生じ、P2Y12を欠損したマウスでは23,24の表現型は観察されない. P2Y12欠損マウス由来の血小板は、正常な形状変化を有するが、ADPに応答して凝集が損なわれる. さらに、これらの動物は、出血時間が著しく延長され、より小さく不安定な血栓を形成する. 興味深いことに、血小板活性化の持続に必要な陽性フィードバックメディエーターとしてADPの重要な役割を強調している21,22,25,27は、ADP受容体の非存在下でトロンビンおよびTxA2に対する低および中濃度の血小板応答が減少する. P2Y12受容体は、心血管イベントの二次予防に現在使用されているクロピドグレルなどのチエノピリジンによって不可逆的に阻害される. トロンビンは、凝固系の主なエフェクタープロテアーゼであり、血小板の最も有効な活性化剤の1つである. トロンビン形成は、血管内皮の破壊後の血漿凝固因子への組織因子の曝露によって開始される. 血小板表面上のトロンビンの局所生産は、活性化血小板が凝固プロセスを刺激する重要な機序を表す. さらに、トロンビンによる血小板の活性化を促進することができ、トロンビンはその形成後に急速に不活性化される. トロンビンによる血小板の活性化は、Gq、G12 / G13および場合によってはヘテロ三量体Gタンパク質のGiファミリーにも結合するプロテアーゼ活性化受容体(PAR)32によって媒介される.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ 効果4つのプロテアーゼ活性化受容体のうち、PAR1およびPAR4はヒト血小板上に存在し、マウス血小板はPAR3およびPAR4を発現する. PAR1アンタゴニストまたはPAR1またはPAR4活性化をブロックする抗体を用いた研究は、PAR1が低トロンビン濃度でヒト血小板活性化を媒介する一方で、PAR4は高トロンビン濃度でのみトロンビン誘発血小板活性化に寄与することを示している. トロンビンのPAR1活性化に対するより高い効力は、トロンビンの結合を容易にするC末端トロンビン切断部位に近いヒルジン様配列の存在に起因する可能性が高く、PAR4には存在しない. マウス血小板におけるPAR3およびPAR4の存在は、それらがヒト血小板におけるPAR1およびPAR4に類似して機能することを示唆した. これは、最初に、低濃度および中濃度のトロンビンには反応しなかったが、PAR4を介して高濃度で活性化され得るPAR3欠損マウスからの血小板を用いた研究によって示唆された. しかしながら、異種発現した受容体を用いた研究により、トロンビン切断部位に近いヒルジン様配列を含むマウスPAR3は、PAR4が存在しない限り、トロンビン誘発膜貫通シグナル伝達を媒介しなかったことが明らかにされた. これは、マウスPAR3がマウスPAR4の共受容体として機能し、低トロンビン濃度でのPAR4の切断および活性化を促進することを示唆する. これと一致して、PAR4欠損マウス由来の血小板は、トロンビンに反応せず、血栓症から保護される. トロンビンは、それぞれ、低および高濃度でトロンビン誘導マウス血小板の活性化をPAR1およびPAR4を切断し、活性化することによって、ヒト血小板を活性化するが42,43はこのように、PAR4媒介シグナル伝達に完全に依存しているとだけ低いでPAR4の切断を容易にするために、PAR3を必要としますトロンビン濃度. マウスPAR3およびPAR4が、PAR3が活性化およびPAR4シグナル伝達を媒介する安定なヘテロ二量体を形成するかどうか、またはPAR3へのトロンビンの結合がPAR4の切断を容易にするかどうかは知られていない. ADPと同様に、TxA2は、血小板活性化の間の正のフィードバックメディエーターとして機能する. これは、アラキドン酸から低用量のアスピリンの標的であるシクロオキシゲナーゼ-1による変換を経て産生され、トロンボキサンシンターゼ.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ タイミングプロスタグランジンエンドペルオキシドPGG2およびPGH2によっても活性化されるTxA2受容体(TP)は、GqおよびG12 / G13に結合する. 血小板TxA2受容体としてのTPの役割は、TxA2に応答しなくなるTP欠損マウスからの血小板を用いた研究において実証されている. TP欠損血小板の減少した活性化は、TPを欠くマウスにおいて観察されたアテローム性動脈硬化症の減少した傷害誘発血管増殖ならびに減少した進行に寄与することが示唆されている. しかし、ADP、トロンビン、およびTxA2とは対照的に、それらは血小板の弱い活性化因子であり、主に他の刺激に対する血小板応答の増強剤として役立つようである. 例えば、エピネフリン単独では血小板を活性化することはできないが、2A-アドレナリン受容体を介して作用することによって他の刺激の効果を増強する. 興味深いことに、血小板中の2A受容体は、Gi型Gタンパク質Gzに優先的に結合する. 49-アドレナリン作動性受容体を欠くマウスでは、血小板活性化に対するエピネフリンの増強効果はなく、出血時間は適度に延長され、安定した血栓の形成が損なわれた. 50プロスタグランジンE2は、EP3受容体を介して血小板活性化を増強することができる. 血小板上に発現されるEP3受容体形態は、Gi型Gタンパク質に結合すると考えられている. EP3を欠くマウスでは、出血時間が増加し、プロスタグランジンE2の増強効果が排除される. セロトニンは血小板に取り込まれ、高密度の顆粒に貯蔵され、血小板活性化で放出される.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ 楽天その作用の一部は、血小板上の5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体を活性化することによって、正のフィードバック機構として働き、これはGq結合型である. 血小板因子4(PF4 / CXCL4)、RANTES(CCL5)、またはCXCL5などの様々なケモカインは、活性化血小板から放出される. 近年、血小板は、マクロファージ由来ケモカイン(MDC / CCL22)によって活性化される間質細胞由来因子1(SDF-1 / CXCL12)またはCCR4の受容体であるCXCR4などのケモカイン受容体を発現することが実証されているおよびTARC(CCL17). RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、およびフラクタルカイン(CX3CL1)によってそれぞれ活性化されるケモカイン受容体CCR1、CCR2およびCX3CR1は、血小板によって発現されることが示されている. 56,58ケモカイン受容体は、Gi型Gタンパク質に結合し、血小板のかなり弱い活性化を媒介する. 血小板によるケモカインの分泌および提示、ならびにケモカインによる血小板の活性化は、アテローム硬化性血管疾患の発症において重要な役割を果たすという証拠が増えている. リゾホスファチジン酸(LPA)のようなリゾリン脂質は、血小板を活性化することができる. 62,63 LPAおよび関連リゾリン脂質種は、軽度に酸化された低密度リポタンパク質ならびに進行したアテローム性動脈硬化病変に見出され、アテローム性動脈硬化の様々な段階で血小板活性化に寄与し得る. 血小板活性化の主要な内皮由来阻害剤は、環状ヌクレオチドcGMPおよびcAMPのレベルを上昇させる一酸化窒素(NO)およびプロスタサイクリン(PGI2)である. NOはグアニリルシクラーゼを直接活性化するが、PGI2はGs共役受容体、IP受容体を介して作用し、アデニリルシクラーゼ. 最近の証拠は、PGI2依存性血小板阻害がプロスタサイクリンの保護効果に重要な役割を果たすかもしれないことを示唆している. IP受容体およびTP受容体の両方を欠くマウスでは、この増大した応答が消滅し、PGI2およびTxA2は、それぞれの受容体を介して作用し、血管および血小板機能を拮抗的に調節することが示唆された. この複雑な機能的拮抗作用はまた、PGI2の形成を阻害するがTxA2の形成を阻害する選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤に関連する有害な心血管作用を説明し得る. 65アデノシンは、細胞損傷中に、または内皮エクトヌクレオチダーゼCD39によるADPの変換によって放出され、Gs結合A2A受容体を活性化することによって血小板機能を阻害する. 主要な拡散性血小板刺激ADP、TxA2、およびトロンビンは、血小板形状の変化、脱顆粒、およびインテグリンIIb 3媒介凝集を誘導するために、複数のGタンパク質媒介シグナル伝達経路を活性化することによって血小板を成長する血栓に動員する. ADPは、受容体P2Y1およびP2Y12を介してGqおよびGiを活性化するが、TxA2およびトロンビンは、TxA2受容体またはプロテアーゼ活性化受容体PAR1 / PAR4またはPAR3 / PAR4を介して主にGqおよびG12 / G13を活性化する.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ 口コミすべてのメディエーターは、トロンビン、TxA2、およびADPの形成および放出を増加させることができるので、それらの効果が増幅され、最終的にすべての主要なGタンパク質媒介シグナル伝達経路が活性化される. これらの陽性フィードバック機構は、血小板活性化において個々のGタンパク質媒介シグナル伝達経路が果たす役割の分析を不明瞭にしている. 個々のGタンパク質サブタイプのサブユニットを欠く血小板は、関与するメディエーターおよびそれらのそれぞれの受容体とは独立して、血小板活性化における主要なGタンパク質媒介シグナル伝達経路の機能を研究するために使用されている. これらの研究の過程で、Gタンパク質Gq、G13およびGi2は、血小板活性化において重要な役割を果たすことが実証されている(表2参照). Gタンパク質のGq / G11ファミリーは、受容体を、特に2および3アイソフォームが血小板中に存在するホスホリパーゼC(PLC)のアイソフォームに結合させる. PLCの活性化は、IP3およびジアシルグリセロールの形成をもたらし、遊離の細胞質およびプロテインキナーゼC(PKC)の活性化をそれぞれ引き起こす. G12 / G13ファミリーのメンバーであるG13は、Rho / Rhoキナーゼ媒介経路が最良に確立されているいくつかのシグナル伝達経路を調節することが示されている. 活性化されたG13は、Rho特異的グアニンヌクレオチド交換因子のサブグループに結合し、活性化する. 69,70 Gi2、血小板上に発現するGiファミリーの主要メンバーは、アデニリルシクラーゼに対する阻害様式で受容体に結合する. さらに、Gi型Gタンパク質は、Gタンパク質活性化により放出され、アデニリルシクラーゼまたはホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)を含む様々なチャネルまたは酵素を調節することができる複合体の主な供給源であり、. 後者の酵素は、セリン/トレオニンキナーゼAkt /プロテインキナーゼB(PKB)を含む種々の下流エフェクターを活性化するホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリホスフェートを産生する. 72,73形状変化は、トロンビン、ADP、またはTxA2などの活性化因子に対する血小板の初期応答である. 血小板形状の変化の間に、新しいアクチンフィラメントが形成され、膜下アクチンフィラメントネットワークの形成および糸状仮足の拡張がもたらされる. さらに、アクトミオシンベースの収縮プロセスが刺激され、その結果、高密度および顆粒の集中化がもたらされる. 最後に、円周微小管コイルは解重合し、血小板が円盤状から球状に変化することを可能にする.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ ルテイン脱顆粒および凝集に必要なアゴニスト濃度よりも低いアゴニスト濃度によって誘導される血小板形状変化は、顆粒内容物の効率的な分泌のための前提条件であり、血小板相互の相互接着および細胞外マトリックスの成分. 血小板アゴニストは、PLCを刺激せず、またはiの増加を誘導する条件下で形状変化を誘導することができ、i単独の上昇は血小板形状変化を誘発するには不十分であることを示唆している. それと一致して、トロンビンおよびTxA2は、Gq媒介PLC活性化の非存在下でなお血小板形状変化を誘導することができる. これは、トロンビンとTxA2受容体、例えばG12およびG13によって活性化される他のGタンパク質が血小板形状変化の誘導に関与することを示唆している. G13を欠くがG12を欠く血小板では、トロンビンおよびTxA2の低濃度および中濃度は形状変化を誘導できなかった. 高アゴニスト濃度では、TxA2およびトロンビン活性化血小板形状もG13の非存在下で変化する. しかし、G 13とG qの両方が存在しない場合、最大アゴニスト濃度でさえも血小板形状の変化は誘導されなかった. これは、血小板形状の変化が、Gqを介して、そしてG13を介して誘導され得ることを明らかに示す. TxA2およびトロンビンなどのそれぞれの受容体を介して両方のGタンパク質を活性化することができる刺激は、G13を優先的に使用して血小板形状変化を誘導する. Gq媒介シグナル伝達経路を活性化するがG13を介するシグナル伝達ではないADPのような刺激は、Gqのみを介して血小板形状の変化を誘発する. 示されているのは、Gタンパク質G13、Gq、およびGiを介したADP、TxA2、およびトロンビンによるGPCRの活性化を血小板形状変化の誘導、インテグリンの内部アウト活性化および脱顆粒.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ つわりRhoGEFは、Rho-グアニンヌクレオチド交換因子を示す。 PIP5K、ホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナーゼ; MPase、ミオシンホスファターゼ; MLCK、MLCキナーゼ; DAG、ジアシルグリセロール; CalDAG-GEF、カルシウムおよびジアシルグリセロール調節グアニンヌクレオチド交換因子; PIP3、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスホスフェート. ミオシン軽鎖(MLC)リン酸化の調節は、血小板形状変化の誘導に関与することが示唆されている. MLCリン酸化は、MLCキナーゼのCa2 + /カルモジュリン依存的調節およびミオシンホスファターゼのRho / Rho-キナーゼ媒介調節を介して制御することができる. Gq欠損血小板において、アゴニスト誘発血小板形状の変化は、Rhoの不活性化およびRhoキナーゼの阻害によってブロックされ得、TxA2および低濃度のトロンビンに応答するMLCリン酸化および形状変化は、野生型血小板におけるRho / Rhoキナーゼ経路. Rho / Rhoキナーゼ媒介性のMLCリン酸化および血小板形状変化の調節の中心的役割は、血小板形状変化を誘発する刺激能とRhoA活性化およびMLCリン酸化を刺激する能力との間の強い相関によって支持される. G qを欠く血小板では、TxA2およびトロンビンは依然として形状変化、RhoA活性化、およびMLCリン酸化を誘導することができた. 68,80,81 TxA2およびトロンビンならびにADPの高濃度は、G13の非存在下でも血小板形状の変化ならびにRhoA活性化およびMLCリン酸化を誘導することができる. しかしながら、G qおよびG 13の両方が存在しない場合、いずれの刺激も、血小板形状変化またはRhoAまたはMLCリン酸化の活性化を誘導し得ない. 81これは、Rho / Rhoキナーゼ媒介シグナル伝達経路の活性化が、アゴニスト誘導性の血小板におけるMLCリン酸化に必要であることを示す. Rho / Rhoキナーゼ活性化をもたらすG13媒介シグナル伝達経路が遮断されると、Gq媒介性MLCリン酸化は、Gqを介したRhoA活性化をもたらす十分に高いアゴニスト濃度下でのみ誘導され得る. Gqは、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子を介してPLC非依存的にRhoA活性化を媒介することができることが示されている. 87 89 Rho / RhoキナーゼおよびMLCリン酸化の刺激はアクチノシンの収縮性を増加させ、Rhoキナーゼの活性化は血小板形状変化の間の微小管コイルの動的制御に必要であることが示唆されている. MLCリン酸化に加えて、いくつかの他のシグナル伝達プロセスがアゴニスト誘発血小板形状変化に関与している可能性がある.これには、pp60c-srcまたはpp72sykなどのチロシンキナーゼが含まれる. 膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ 使い方血小板形状変化の間のアクチン集合はまた、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェートのようなポリホスホイノシチドによって制御されることが示されている. ホスファチジルイノシトール4-ホスフェート5-キナーゼによるホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェートの形成は、小さなGTP結合タンパク質Rac、75,93,94およびRhoAによって調節することができる. 95 Racは受容体活性化96で血小板で活性化され、またWAVEタンパク質によって媒介されるArp2 / 3複合体の活性化を介してアクチン重合を誘導することができる. しかし、Gq欠損血小板では、様々なアゴニストによるRacの活性化は依然として抑制されているが、血小板形状変化を誘導することができ、98はRac活性化がアゴニスト誘発血小板形状変化. これらの条件下で、アクチン集合および重合は、4-リン酸5-キナーゼ99の活性化またはアクチンフィラメントの線状伸長を促進するホルミンの活性化のような他のRhoA依存性経路を介して誘導され得る. 100止血血栓への血小板の蓄積は、複数の血小板/血小板相互作用(血小板凝集)の形成に基づいており、. 血小板凝集は、フィブリノゲンおよびvWFを含む様々な細胞外高分子リガンドに結合するインテグリンIIb 3によって媒介される. フィブリノーゲンの二量体構造およびvWFの多量体構造は、これらのリガンドが血小板を交差結合させ、血小板凝集体を生成することを可能にする. 活性化されていない、静止している血小板において、IIb 3は、リガンド結合親和性が低く、シグナル伝達が起こらないオフ状態である. 血小板活性化は、IIb 3の細胞質部分に影響を与える細胞内シグナル伝達プロセスを誘導し、IIb 3を活性コンフォメーション(インサイドアウトシグナル伝達)に速やかに変換し、フィブリノーゲン/ vWF媒介性血小板凝集. 血小板活性化因子の受容体をIIb 3の細胞質ドメインに連結する正確なシグナル伝達機構は不完全に理解されているが、近年様々なGタンパク質サブファミリーの役割およびそれらの即時エフェクター経路の役割の一部が記載されている.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ 併用IP 3およびジアシルグリセロールの形成をもたらすGqによるPLCの活性化がIIb 3活性化を媒介する上で重要な役割を果たすという良好な証拠がある. サイトゾルを含まないCa 2+のIP 3媒介性の増加は、インテグリン活性化に必要であるようであるが、Ca 2+単独では、明らかにインサイドアウトシグナル伝達. 107ジアシルグリセロールまたはホルボールエステルによるPKCの活性化がIIb 3活性化につながる. しかしながら、種々のPKCアイソフォームのうちのどれがGタンパク質媒介インサイドアウト活性化に関与しているのか、およびこのプロセスにおいて関連するPKC基質であるのかは明らかではない. アゴニスト誘発IIb 3活性化のためのGq媒介性シグナル伝達の要件はまた、アゴニストの欠如のためにトロンビン、ADP、およびTxA2に応答して凝集および分泌できないG q欠損血小板の表現型により実証されている誘発されたPLC活性化. しかし、IIb 3活性化に関与するGq非依存性シグナル伝達プロセスの追加的な証拠がある. これは、ADP誘導インテグリンIIb 3活性化の機序が研究されたときになされたいくつかの観察に基づいて最初に示唆された. Gi媒介経路が代替メカニズムによって活性化されない限り、Gi結合P2Y12受容体を欠くか、またはP2Y12がブロックされた血小板は、ADPに応答して凝集しなかった. 血小板刺激によるインテグリンIIb 3活性化におけるGi媒介性シグナル伝達の役割はまた、G i2または関連するG zを欠く血小板が、ADP、トロンビンまたはアドレナリンに応答して減少した凝集を示すという事実によって示される. Giが血小板におけるインテグリンIIb 3活性化にどのように寄与しているかは現在明らかではない. Gi媒介性のcAMPレベルの低下がPGI2のような内皮メディエーターの抗凝集効果を妨げることが考えられ、PGI2はGs共役受容体を介して血小板cAMPレベルを上昇させる. しかしながら、インビトロ条件下では、cAMPレベルの減少だけでは血小板の凝集を誘導しない. Giの活性化は、二量体自体として様々なエフェクターを調節し、IIb 3活性化および血小板凝集に寄与する可能性があるGタンパク質サブユニットの合理的な量の放出を生じる.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ ルテイン複合体、p110(PI3K)およびp110(PI3K)によって活性化される2つのPI3Kアイソフォームは、両方とも血小板において発現される. PI3Kの活性化は、PKCまたはPKB / Aktの様々なアイソフォームを含む様々なエフェクターを活性化することができる3-リン酸化ホスホイノシチドの形成をもたらす. 72114インテグリンのIIb 3の活性化におけるPI3Kの役割も同様にこの酵素が果たしていることを示唆しているPI3Kの特異的阻害剤を用いた研究により、ADP、115,116に凝集反応の減少を示すPI3K欠損マウスにおいて観察によって支持されています低濃度の血小板活性化因子に応答する血小板凝集の維持における重要な役割. これと一致して、PI3K、Akt1および/またはAkt2の下流のエフェクターを欠く血小板は、凝集の減少を示す. 118,119最近、小さなGTPアーゼRap1は、種々の血小板活性化因子によるインテグリンIIb 3活性化の潜在的メディエーターとして関心を集めている. IIb 3,120,121を含む様々なインテグリンのインサイドアウトシグナル伝達の活性化に関与しているRap1は、明らかにGqおよびGi媒介シグナル伝達経路を介して血小板活性化で迅速に活性化される. Rap1bを欠くマウスは、様々な血小板刺激に応答してインテグリンIIb 3の活性化に欠陥を示し、動脈血栓症から保護される. 同様に、血小板におけるアゴニスト誘導Rap1活性化を媒介するグアニンヌクレオチド交換因子であるCalDAG-GEFIを欠くマウスは、血小板活性化および血栓形成の減少を示し、出血時間が著しく延長する. これらのデータは、Rap1が、種々の血小板活性化因子によるインテグリンIIb 3活性化を媒介するいくつかの機構の少なくとも1つに関与していることを明確に示している. G13媒介シグナル伝達が効率的なIIb 3活性化に寄与するという明確な証拠もある. これは、G1およびG12 / G13依存性シグナル伝達経路が同時に活性化された場合に、インテグリンIIb 3活性化および血小板凝集のいくつかのレベルがGq媒介性シグナル伝達の非存在下で誘導され得るという観察に基づいて最初に示唆されている.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ ムダ毛126,127血小板インテグリン活性化におけるG13の役割は、G13を欠く血小板を用いた研究で確認することができた. Rho / Rhoキナーゼ経路のG13介在活性化の役割は、高せん断条件下および懸濁液中の血小板の不可逆的凝集における血小板凝集におけるRhoAの役割を示す所見と一致する. 128,129インテグリン式IIbに3媒介性血小板凝集をするGPCRを連結正確シグナリングメカニズムは部分的にしか理解されているが、それは高効率で迅速な血小板凝集は、ヘテロ三量体Gタンパク質によって媒介される少なくとも3つのシグナル伝達経路の活性化を必要とすることが近年明らかになってきましたGq、G13、Gi. 3つの経路のうちの1つが存在しない場合、IIb 3の活性化はまだ起こるが、効力はより低い. 血小板からの分泌は、血小板の活性化を増幅し、血管壁および他の血液細胞に作用するメディエーターの放出をもたらす重要な機構である. それは2つの波で起こり、最初は緻密なコア顆粒および顆粒の放出から成り、それに続くリソソームの放出からなる. 高密度顆粒は、ヌクレオチド(ADP、ATP)またはセロトニンなどの小分子を含有し、顆粒は、成長因子、ケモカイン、接着分子および凝固因子を含む様々なタンパク質を含む. 血小板分泌が調節された分泌の他のシステムと類似しているという良好な証拠があり、血小板は分泌機構の必要な成分を含むことが示されている. 血小板表面受容体と血小板分泌の活性化とを関連づける機序の詳細なモデルはまだ失われているが、いくつかの上流調節プロセスが解明されている. 遊離の細胞質ゾルの増加およびPKCの活性化が血小板活性化に必要であることは十分に確立されている. しかしながら、刺激誘発性血小板分泌に関与するPKCアイソフォームのアイデンティティは明らかではない. Munc-18、MARCKSタンパク質、またはホスファチジルイノシトール-5-リン酸4-キナーゼを含むいくつかのCa2 +およびPKCの標的が示唆されている. 細胞質ゾルの上昇およびPKCの活性化がいくつかの血小板脱顆粒を誘導することができるが、様々な刺激に対する血小板の完全な分泌応答は、Ca 2+およびPKC媒介プロセスの相乗的活性化を必要とする. アゴニスト誘発血小板顆粒分泌におけるGq / PLC経路の中心的役割は、種々の血小板活性化因子がG q68を欠く血小板における分泌を誘導しなかったこと、およびTxA2および低濃度に応答する分泌のトロンビンがPLC欠乏血小板で減少する. 141しかし、血小板の形の変化は血小板の分泌に先行し、血小板の形の変化の間に生成される収縮力は血小板の顆粒の集中につながる.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ こども血小板顆粒の集中化は、顆粒同士の相互融合のために、ならびに開口した涙小管系および原形質膜との融合に必要であると考えられている. これは、血小板形状変化の間の細胞骨格の再構成が、血小板顆粒の分泌に寄与することを意味する. これと一致して、MLCリン酸化のCa2 +依存性およびRhoA / Rhoキナーゼ媒介刺激のような血小板形状変化の誘導に関与するシグナル伝達経路は、血小板分泌、142,143および血小板分泌に関与することが示されているトロンビンおよびTxA2に対する応答は、G13を欠く血小板においてひどく障害される. 血小板の活性化および凝固カスケードの活性化は、相互に影響を及ぼす相補的プロセスであることが十分に確立されている. 血小板分泌は、第V因子、第VIII因子、またはフィブリノーゲンを含むさらなる凝固因子を提供することによって活性化血小板の凝血促進活性に寄与する. さらに、強力な血小板活性化は、原形質膜の外側表面でのホスファチジルセリンの曝露ならびに膜小胞および微小胞の形成をもたらす. ホスファチジルセリンの曝露は、活性化血小板の表面上のプロトロンビナーゼおよびテナーゼ複合体の集合を促進することによってトロンビンの形成を支持する. 血小板の凝固促進活性は、細胞内での非常に強いおよび長期の増加によって誘導されるという良好な証拠がある . 最も重要な刺激は、主にGタンパク質に依存しないプロセスを介して作用する原線維性コラーゲンであるようである. Gq結合レセプターを介して誘導される一過性の増加は、明らかに、わずかな程度のホスファチジルセリン曝露および凝血促進活性. それにもかかわらず、ADPによる血小板の自己分泌活性化、およびその後のP2Y1およびP2Y12受容体の活性化は、インビトロおよびインビボでの血小板凝血促進活性の活性化に寄与する. 血小板凝集のアテローム硬化性プラーク破裂およびその後の形成の部位における28146147血小板付着は、急性冠症候群、脳卒中、および末梢動脈疾患をもたらす、動脈血栓の形成の根底にある中心的メカニズムであります. さらに、血小板活性化は、アテローム性動脈硬化発症の初期段階に既に関与しているようである. したがって、血小板は、心血管疾患を治療または予防するための治療的アプローチの第一の標的である. 抗血小板剤の開発およびその効果の臨床評価においてかなりの進歩が見られたが、利用可能な抗血小板療法は依然として最適ではない.膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ こども現在最も広く使用されている抗血小板薬、アスピリン、およびクロピドグレルは、心臓血管疾患を予防することが示されており、治療された患者によって比較的良好に耐容されている. しかしながら、証明された有益な効果にもかかわらず、両方の薬物は、心筋梗塞または高リスク患者の脳卒中などの重篤な血管事象のリスクを約1/4だけ減少させることができる. これはおそらく、両方の薬剤が、GPCRを介して作用するいくつかの正のフィードバックメディエーターのうちの1つのみの作用を阻害するという事実に起因すると考えられる. 第3の抗血小板薬、IIb 3(GPIIb / IIIa)アンタゴニストのクラスは、血小板活性化の最終収束点をブロックする. IIb 3の遮断薬は、冠動脈インターベンションを受けている患者に使用された場合に非常に有効であることが臨床試験で示されている. しかしながら、効力の増加は、IIb 3アンタゴニストの急性の臨床状態の治療または冠動脈インターベンションを受ける患者の治療に制限する安全性の大幅な低下を伴う. したがって、心血管疾患の予防のために、アスピリンおよびクロピドグレルよりも高い抗血栓効力を有する抗血小板薬の臨床的必要性は依然としてあるが、予防的長期投与を可能にする安全性プロファイルがある. Gq、G13およびGiは、GPCRを介して作用する様々な血小板刺激の効果を統合するので、GPCRの下流のシグナル伝達経路との干渉は、個々の血小板刺激またはそれらの個体のみをブロックするものよりも高い有効性を有する抗血小板剤を開発する有望な戦略のようである受容体. 3つのGタンパク質媒介シグナル伝達経路のすべてがあるレベルの冗長性を示すので、1つの経路の阻害は、血小板活性化の共通エンドポイントをブロックするよりも安全であるべきである.血小板が血小板および神経系を除くほとんどの組織におけるGq欠損を補うことができるG11を欠いているという事実に基づいて、抗血小板薬の標的として68,154Gqが示唆されている. 68中枢神経系における潜在的な副作用を回避するために、Gq阻害剤は血液/脳関門を通過するべきではない. しかし、G 11との構造的類似性が非常に近いため、G qの機能を選択的に標的とすることは極めて困難であることが判明した. しかし、GqとG11の両方の阻害が複数の臓器に有害な影響を及ぼす可能性があるため、G q特異的アプローチが必要となる. あるいは、Rho / Rho-キナーゼまたはPI3K媒介シグナル伝達経路のようなGq、G13またはGiの下流のシグナル伝達経路は、抗血小板薬の魅力的な標的である. Gタンパク質を介したシグナル伝達経路の多くの成分は様々な細胞に存在するため、潜在的なインヒビターは他の細胞や組織における副作用のリスクを軽減するために多少血小板選択的に作用するはずである. 膠原蛋白 血小板 セロトニン サプリ 使い方それらの薬物動態学的および薬力学的特性に依存して、広く発現されたタンパク質標的に作用する薬物は、低用量アスピリンの確立された抗血小板活性によって示されるように、顕著な血小板選択性を有することができる. 血小板が変化した血管壁およびそれらの接着と最初に相互作用した後、その後の血小板血栓の活性化および形成は、GPCRを介して作用する様々な拡散性メディエーターの作用を必要とする. 近年、生理学的および病理学的条件下での血小板活性化に関与する主要なGPCRが同定されており、血小板活性化にはいくつかのヘテロ三量体Gタンパク質. Gq-、Gi-またはG13-媒介性シグナル伝達がない場合、いくつかの血小板活性化が起こり得るが、インビトロおよびインビボでの血小板の効率的な活性化には、3つのGタンパク質媒介シグナル伝達経路がすべて必要である. 個々のGタンパク質サブユニットまたはこれらの経路の他の下流シグナル伝達成分を欠くマウス系統は、個々のシグナル伝達経路の生理学的役割を評価するだけでなく、新しい抗血小板剤の標的としてのそれらの潜在的役割に関する予測を行うための第1モデルを提供した. 資金調達の源泉著者による作業は、ドイツのForschungsgemeinschaft. オリジナルは2006年8月14日に受理されました。 2006年10月2日に改訂版を受け取った。 2006年10月20日受け入れ. |